一個(gè)木桶能裝多少水，并不取決于最長(zhǎng)的那塊木板,而取決于最短的那塊木板。這是大家非常熟悉的「木桶理論」。
如果以藥物為例，安全性是最需要關(guān)注的短板，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，則無論長(zhǎng)板（療效）多長(zhǎng)多好，仍會(huì)因?yàn)槎贪宥柺茉嵅∧酥镣耸小?
回到我們今天的主題利巴韋林，這個(gè)抗病毒老藥近期因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而備受關(guān)注，這短板會(huì)對(duì)利巴韋林的臨床應(yīng)用產(chǎn)生不良影響嗎？首先我們分析利巴韋林在抗病毒領(lǐng)域的地位。
問世逾30年
經(jīng)典地位不容動(dòng)搖
利巴韋林原名三氮唑核苷（圖 1），是核苷類廣譜抗病毒藥物，于 1974 年在國(guó)外上市，批準(zhǔn)上市的劑型多為口服制劑和霧化吸入劑[1]。我國(guó)研制的利巴韋林于二十世紀(jì) 80 年代上市[2]，目前，國(guó)產(chǎn)批準(zhǔn)上市的利巴韋林品種共有 16 種（不包含原料藥），包含氣霧劑、噴劑、片劑、含片、膠囊劑、分散片、顆粒、泡騰顆粒、口服溶液、注射液、滴鼻液、滴眼液、眼膏等十多種制劑。
圖 1. 利巴韋林分子結(jié)構(gòu)式
利巴韋林進(jìn)入人體后，其代謝產(chǎn)物可以作為病毒合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，暫時(shí)阻止鳥氨酸合成途徑，阻斷病毒的復(fù)制與傳播，是一個(gè)廣譜核苷類抗病毒藥物。目前在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)用于呼吸道合胞病毒（RSV）引起的病毒性肺炎與支氣管炎、病毒性上呼吸道感染、流行性感冒防治、皮膚皰疹病毒感染、帶狀皰疹、單純皰疹病毒性角膜炎等多種疾病。
在利巴韋林問世后的三十余年內(nèi)，抗病毒領(lǐng)域可謂新秀迭出，抗流感病毒藥物、抗乙肝及丙肝病毒藥物、抗皰疹病毒藥物、抗人類免疫缺陷病毒（HIV）藥物等層出不窮，但在廣譜抗病毒領(lǐng)域，仍只有利巴韋林、干擾素等區(qū)區(qū)幾種藥物，利巴韋林仍在人類抗病毒治療的主戰(zhàn)場(chǎng)仍發(fā)揮重要作用，讓我們回顧利巴韋林對(duì)抗治療高致病性的 β 屬冠狀病毒的幾場(chǎng)「硬仗」。
2004 年：嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）治療中有研究報(bào)道高劑量利巴韋林治愈 SARS 患兒[2] ，不過遺憾的是沒有更多深入的研究。
2020 年 2 月：《新型冠狀病毒肺炎診療方案》第五版[3]開始推薦利巴韋林作為抗病毒試用聯(lián)合藥物，此后更新的試行第八版及修訂版中[4-5]中也建議其與其他兩種藥物聯(lián)合試用。
2021 年：《中國(guó)成人 2019 冠狀病毒病的診治與防控指南》[6]指出，含利巴韋林聯(lián)合用藥方案具有獲益證據(jù)。
除了對(duì)抗冠狀病毒以外，利巴韋林還被多項(xiàng)專家共識(shí) / 權(quán)威指南推薦用于以下病毒性疾病的治療。
手足口病和腸道病毒 71 型感染。手足口病診療指南（2018 年版）[7]指出，利巴韋林靜脈滴注早期使用可有一定療效，若使用利巴韋林應(yīng)關(guān)注其不良反應(yīng)和生殖毒性。腸道病毒 71 型感染重癥病例臨床救治專家共識(shí)[8]指出，利巴韋林體外試驗(yàn)證實(shí)有抑制腸道病毒 71 復(fù)制和部分滅活病毒作用，可考慮使用，用法為 10～15 mg（kg/d），分 2 次靜脈滴注，療程 3～5 天。
皰疹性咽峽炎。皰疹性咽峽炎診斷及治療專家共識(shí)（2019 年版）[9]指出，不常規(guī)推薦利巴韋林治療皰疹性咽峽炎，利巴韋林靜脈滴注 10～15 mg/（kg·d）早期使用可能有一定療效，但若使用利巴韋林應(yīng)密切關(guān)注其不良反應(yīng)和生殖毒性。
慢性丙型肝炎。丙型肝炎防治指南 2019 年版[10]指出，失代償期肝硬化患者可以考慮聯(lián)合利巴韋林治療（起始劑量為 600 mg/d，根據(jù)耐受性調(diào)整）。
從以上證據(jù)可以看出，老藥新用，30 多年來，利巴韋林在抗病毒戰(zhàn)場(chǎng)上并未掉隊(duì)，在不同領(lǐng)域都發(fā)揮著重要作用，且基于多項(xiàng)共識(shí) / 指南的推薦可以看出，利巴韋林仍被推薦用于不同疾病的治療，但需要關(guān)注不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，老藥雖老，合理應(yīng)用仍有良效。
事實(shí)上，國(guó)內(nèi)外抗病毒治療上不斷嘗試的老藥利巴韋林，不僅未被臨床放棄，而且已悄悄走在跨界的路上。目前在國(guó)際上利巴韋林也越來越多地被用于治療癌癥的研究[11]。
如發(fā)表于 2019 年《Molecular Cancer Therapeutics》上的《The Use of Ribavirin as an Anticancer Therapeutic: Will It Go Viral?》一文中討論了，利巴韋林治療癌癥的主要靶點(diǎn)是 elF4E，通過直接結(jié)合或競(jìng)爭(zhēng)性抑制發(fā)揮作用[12]（圖 2）。
圖 2. 利巴韋林的抗腫瘤作用機(jī)制
近年來，關(guān)于利巴韋林單用或聯(lián)合其他藥物治療濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、扁桃體和/或舌鱗狀細(xì)胞癌、人乳頭瘤病毒相關(guān)的惡性腫瘤等的相關(guān)探索研究已廣泛開展[11-12]（圖 3）。
圖 3. 利巴韋林治療腫瘤相關(guān)的臨床試驗(yàn)
越來越多證據(jù)表明，利巴韋林并未因不良反應(yīng)被邊緣化，甚至有望在抗癌治療中實(shí)現(xiàn)自己的第一次跨界。
獲益大于風(fēng)險(xiǎn)
這樣用利巴韋林靠譜
對(duì)于獲益明確的藥物，尋求更好的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的途徑是補(bǔ)齊安全性短板的可行方法，也是科學(xué)合理的用藥方式。因利巴韋林在體內(nèi)消除緩慢，長(zhǎng)期口服或注射給藥后，藥物在紅細(xì)胞中大量蓄積，可能導(dǎo)致血液系統(tǒng)等不良反應(yīng)的發(fā)生[6]?；诶晚f林口服或靜脈給藥帶來的不良反應(yīng)，改善給藥方式和途徑則是比較好的突破口。在此方面，研發(fā)人員已經(jīng)進(jìn)行了充足的探索并獲取了一定療效。
氣霧劑給藥方式減少不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)
相較于全身給藥，非吸入式腔道氣溶膠給藥噴入口腔、鼻腔后，70% 藥物可直接分布在口、鼻咽等病毒寄生的宿主細(xì)胞部位,局部藥物濃度高,起效迅速，抑制或殺滅病毒療效更佳[13]。由中華變態(tài)反應(yīng)學(xué)會(huì)副主任委員、上海市變態(tài)反應(yīng)學(xué)會(huì)主任委員、中華兒科學(xué)會(huì)呼吸學(xué)組副組長(zhǎng)的洪建國(guó)教授牽頭的一項(xiàng)隨機(jī)、開放、平行對(duì)照的多中心研究[13]提示，相較于全身給藥，利巴韋林氣霧劑每日劑量?jī)H相當(dāng)于全身用藥 1/33, 平均每天量?jī)H為 9.2 mg，5d 療程總計(jì)量不超過 46 mg，具有局部藥物濃度高、全身毒副作用低、對(duì)肝腎等重要臟器損害小等優(yōu)點(diǎn)。
用對(duì)裝置，事半功倍
與其他噴霧劑型相比，利巴韋林氣霧劑以四氟乙烷為拋射劑，不含氟利昂；氣霧劑閥門的設(shè)置可使每撳含利巴韋林 0.5 mg[14]，給藥更方便?！秶?guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)》中提及通過撳壓閾門，利巴韋林藥液即呈霧粒噴出[15]。多項(xiàng)上市后研究提示，應(yīng)用利巴韋林氣霧劑治療包括皰疹性咽峽炎、手足口病、小兒上呼吸道病毒性感染[13,16-17]在內(nèi)的多種不同感染性疾病，具有療效確切、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)，能夠彌補(bǔ)利巴韋林全身應(yīng)用導(dǎo)致不良反應(yīng)的「短板」，讓老藥彌久歷堅(jiān)，發(fā)揮良效。
總結(jié)
利巴韋林作為廣譜抗病毒藥物，近年來既顯示了自己治療 β 屬冠狀病毒的潛力，也在多種病毒性疾病的治療中發(fā)揮重要作用，獲得了多項(xiàng)指南 / 共識(shí)推薦，還在抗腫瘤治療中悄悄實(shí)現(xiàn)著跨界。與全身用藥的不良反應(yīng)相比，利巴韋林氣霧劑局部用藥、劑量更少、不良反應(yīng)更少，是病毒性上呼吸道感染治療值得優(yōu)選的劑型。規(guī)范使用、科學(xué)探索、理性看待，或許利巴韋林這一老藥會(huì)帶來更多可能性。
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