位置：修訂注射用磷霉素鈉說明書的公告
來源：國家藥監(jiān)局 更新時間：2023/8/24根據(jù)藥品不良反應(yīng)評估結(jié)果，為進一步保障公眾用藥安全，國家藥監(jiān)局決定對注射用磷霉素鈉說明書內(nèi)容進行統(tǒng)一修訂?，F(xiàn)將有關(guān)事項公告如下：
一、上述藥品的上市許可持有人均應(yīng)當(dāng)依據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照注射用磷霉素鈉說明書修訂要求（見附件），于2023年11月14日前報省級藥品監(jiān)督管理部門備案。
修訂內(nèi)容涉及藥品標(biāo)簽的，應(yīng)當(dāng)一并進行修訂，說明書及標(biāo)簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準(zhǔn)內(nèi)容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在備案后9個月內(nèi)對已出廠的藥品說明書及標(biāo)簽予以更換。
二、藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對新增不良反應(yīng)發(fā)生機制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳培訓(xùn)，指導(dǎo)醫(yī)師、藥師合理用藥。
三、臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)當(dāng)仔細閱讀上述藥品說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說明書進行充分的獲益/風(fēng)險分析。
四、患者用藥前應(yīng)當(dāng)仔細閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥。
五、省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)督促行政區(qū)域內(nèi)上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應(yīng)說明書修訂和標(biāo)簽、說明書更換工作，對違法違規(guī)行為依法嚴(yán)厲查處。
特此公告。
附件：注射用磷霉素鈉說明書修訂要求
國家藥監(jiān)局
2023年8月15日
一、【不良反應(yīng)】項下修訂為以下內(nèi)容
治療過程中最常見的不良反應(yīng)是紅斑、電解質(zhì)失衡、注射部位反應(yīng)、味覺倒錯和胃腸紊亂。其他重要不良反應(yīng)包括過敏性休克、抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎和白細胞減少。
按照系統(tǒng)器官類別和不良反應(yīng)發(fā)生列示不良反應(yīng)。發(fā)生頻率定義如下：非常常見（≥1/10）、常見（≥1/100至<1/10）、偶見（≥1/1000至<1/100）、罕見（≥1/10000至<1/1000）、非常罕見（<1/10000）和未知（無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)進行估算）。
*低鉀血癥可能導(dǎo)致全身性癥狀，如乏力、疲倦或水腫和/或肌肉抽搐，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致反射減退和心律失常。高鈉血癥可能引起口渴、血壓升高和水鈉潴留（如水腫）（見注意事項），嚴(yán)重者可能會導(dǎo)致意識模糊、反射亢進、驚厥發(fā)作和昏迷。
我國上市后監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)本品還有以下不良反應(yīng)報告（發(fā)生率未知）：
胃腸系統(tǒng)：腹痛、腹脹、腹部不適、口干、口唇麻木、胃食管反流病。
全身及給藥部位反應(yīng)：胸部不適、發(fā)熱、水腫、注射部位反應(yīng)，包括疼痛、腫脹、皮疹、瘙癢等。
神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、感覺減退、震顫、嗜睡。
呼吸系統(tǒng)：呼吸困難、窒息感、呼吸急促、咳嗽、喉水腫、哮喘發(fā)作。
心血管系統(tǒng)：心悸、心動過速、潮紅、蒼白、發(fā)紺、血管性疼痛、低血壓。
眼部：眼瞼水腫、眼眶周圍水腫、視覺損害、視物模糊、結(jié)膜充血。
肌肉骨骼：肌無力、肌痛、肌痙攣。
肝膽系統(tǒng)：肝功能異常、黃疸、膽紅素上升。
泌尿系統(tǒng)：血尿、腎功能異常、BUN上升、蛋白尿。
其他：斑丘疹、多汗、眩暈、耳鳴、食欲減退、嗜酸性粒細胞增多、貧血、抽動、煩躁不安。
二、【注意事項】項下修訂為以下內(nèi)容
1. 本品靜脈滴注速度宜緩慢，每次靜脈滴注時間應(yīng)在1～2小時以上。
2. 肝、腎功能減退者慎用。應(yīng)用較大劑量時應(yīng)監(jiān)測肝功能。
3. 選擇性耐藥的風(fēng)險和聯(lián)合治療的必要性
在體外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)磷霉素可以快速篩選耐藥突變體。在臨床研究中，單獨靜脈給予磷霉素與選擇性耐藥有關(guān)。建議盡可能將磷霉素聯(lián)合其他抗菌藥物使用，以降低選擇性耐藥的風(fēng)險。
4. 過敏反應(yīng)
磷霉素治療期間可能會發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，包括過敏性休克，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。如果發(fā)生此類反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并采取適當(dāng)?shù)木o急救治措施。
5. 艱難梭菌相關(guān)性腹瀉
幾乎使用所有抗菌藥（包括本品）時均有報告顯示艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD），嚴(yán)重程度為輕度腹瀉至致死性腸炎。使用抗菌藥治療改變了結(jié)腸的正常菌群，導(dǎo)致艱難梭菌過度生長。
艱難梭菌產(chǎn)生毒素A和B，導(dǎo)致CDAD的發(fā)生。艱難梭菌菌株產(chǎn)生的劇毒素導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率增加，由于這些感染是抗微生物藥治療難以治愈的，可能需要行結(jié)腸切除術(shù)。使用抗生素后出現(xiàn)腹瀉的患者必須考慮CDAD。詳細的病史是必要的，因為報告CDAD在給予抗菌藥后2個月內(nèi)發(fā)生。
如果懷疑或確定為CDAD，正在使用的不直接針對艱難梭菌的抗生素需停止使用。對艱難梭菌應(yīng)給予適當(dāng)?shù)捏w液和電解質(zhì)調(diào)節(jié)，蛋白質(zhì)補充、針對艱難梭菌的抗生素治療，并根據(jù)臨床指征進行手術(shù)評估。
6. 對血鈉、血鉀的影響
1克磷霉素（相當(dāng)于1.32克磷霉素二鈉）含有14 mmol（320 mg）鈉，相當(dāng)于世界衛(wèi)生組織建議成人每日最大攝入量2克鈉的16%。
在開始治療前應(yīng)評估高鈉血癥和水鈉潴留的風(fēng)險，尤其是有充血性心力衰竭病史或伴有腎病綜合征、肝硬化、高血壓、醛固酮增多癥、肺水腫或低蛋白血癥的患者。
對于接受磷霉素治療（尤其是長期治療）的患者，應(yīng)定期監(jiān)測其血鈉和血鉀水平。治療期間建議低鈉飲食，也可以考慮延長輸注時長和/或減少單次使用劑量（同時增加給藥頻次）。
磷霉素可能會降低血鉀濃度，因此應(yīng)考慮補鉀。
7. 粒細胞缺乏癥
在使用磷霉素靜脈注射的患者中，有發(fā)生中性粒細胞減少癥或粒細胞缺乏癥的情況，因此應(yīng)定期監(jiān)測白細胞計數(shù)，如果出現(xiàn)此類情況，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?br />
一、上述藥品的上市許可持有人均應(yīng)當(dāng)依據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照注射用磷霉素鈉說明書修訂要求（見附件），于2023年11月14日前報省級藥品監(jiān)督管理部門備案。
修訂內(nèi)容涉及藥品標(biāo)簽的，應(yīng)當(dāng)一并進行修訂，說明書及標(biāo)簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準(zhǔn)內(nèi)容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在備案后9個月內(nèi)對已出廠的藥品說明書及標(biāo)簽予以更換。
二、藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對新增不良反應(yīng)發(fā)生機制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳培訓(xùn)，指導(dǎo)醫(yī)師、藥師合理用藥。
三、臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)當(dāng)仔細閱讀上述藥品說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說明書進行充分的獲益/風(fēng)險分析。
四、患者用藥前應(yīng)當(dāng)仔細閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥。
五、省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)督促行政區(qū)域內(nèi)上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應(yīng)說明書修訂和標(biāo)簽、說明書更換工作，對違法違規(guī)行為依法嚴(yán)厲查處。
特此公告。
附件：注射用磷霉素鈉說明書修訂要求
國家藥監(jiān)局
2023年8月15日
附件
注射用磷霉素鈉說明書修訂要求
一、【不良反應(yīng)】項下修訂為以下內(nèi)容
治療過程中最常見的不良反應(yīng)是紅斑、電解質(zhì)失衡、注射部位反應(yīng)、味覺倒錯和胃腸紊亂。其他重要不良反應(yīng)包括過敏性休克、抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎和白細胞減少。
按照系統(tǒng)器官類別和不良反應(yīng)發(fā)生列示不良反應(yīng)。發(fā)生頻率定義如下：非常常見（≥1/10）、常見（≥1/100至<1/10）、偶見（≥1/1000至<1/100）、罕見（≥1/10000至<1/1000）、非常罕見（<1/10000）和未知（無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)進行估算）。
*低鉀血癥可能導(dǎo)致全身性癥狀，如乏力、疲倦或水腫和/或肌肉抽搐，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致反射減退和心律失常。高鈉血癥可能引起口渴、血壓升高和水鈉潴留（如水腫）（見注意事項），嚴(yán)重者可能會導(dǎo)致意識模糊、反射亢進、驚厥發(fā)作和昏迷。
我國上市后監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)本品還有以下不良反應(yīng)報告（發(fā)生率未知）：
胃腸系統(tǒng)：腹痛、腹脹、腹部不適、口干、口唇麻木、胃食管反流病。
全身及給藥部位反應(yīng)：胸部不適、發(fā)熱、水腫、注射部位反應(yīng)，包括疼痛、腫脹、皮疹、瘙癢等。
神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、感覺減退、震顫、嗜睡。
呼吸系統(tǒng)：呼吸困難、窒息感、呼吸急促、咳嗽、喉水腫、哮喘發(fā)作。
心血管系統(tǒng)：心悸、心動過速、潮紅、蒼白、發(fā)紺、血管性疼痛、低血壓。
眼部：眼瞼水腫、眼眶周圍水腫、視覺損害、視物模糊、結(jié)膜充血。
肌肉骨骼：肌無力、肌痛、肌痙攣。
肝膽系統(tǒng)：肝功能異常、黃疸、膽紅素上升。
泌尿系統(tǒng)：血尿、腎功能異常、BUN上升、蛋白尿。
其他：斑丘疹、多汗、眩暈、耳鳴、食欲減退、嗜酸性粒細胞增多、貧血、抽動、煩躁不安。
二、【注意事項】項下修訂為以下內(nèi)容
1. 本品靜脈滴注速度宜緩慢，每次靜脈滴注時間應(yīng)在1～2小時以上。
2. 肝、腎功能減退者慎用。應(yīng)用較大劑量時應(yīng)監(jiān)測肝功能。
3. 選擇性耐藥的風(fēng)險和聯(lián)合治療的必要性
在體外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)磷霉素可以快速篩選耐藥突變體。在臨床研究中，單獨靜脈給予磷霉素與選擇性耐藥有關(guān)。建議盡可能將磷霉素聯(lián)合其他抗菌藥物使用，以降低選擇性耐藥的風(fēng)險。
4. 過敏反應(yīng)
磷霉素治療期間可能會發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，包括過敏性休克，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。如果發(fā)生此類反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并采取適當(dāng)?shù)木o急救治措施。
5. 艱難梭菌相關(guān)性腹瀉
幾乎使用所有抗菌藥（包括本品）時均有報告顯示艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD），嚴(yán)重程度為輕度腹瀉至致死性腸炎。使用抗菌藥治療改變了結(jié)腸的正常菌群，導(dǎo)致艱難梭菌過度生長。
艱難梭菌產(chǎn)生毒素A和B，導(dǎo)致CDAD的發(fā)生。艱難梭菌菌株產(chǎn)生的劇毒素導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率增加，由于這些感染是抗微生物藥治療難以治愈的，可能需要行結(jié)腸切除術(shù)。使用抗生素后出現(xiàn)腹瀉的患者必須考慮CDAD。詳細的病史是必要的，因為報告CDAD在給予抗菌藥后2個月內(nèi)發(fā)生。
如果懷疑或確定為CDAD，正在使用的不直接針對艱難梭菌的抗生素需停止使用。對艱難梭菌應(yīng)給予適當(dāng)?shù)捏w液和電解質(zhì)調(diào)節(jié)，蛋白質(zhì)補充、針對艱難梭菌的抗生素治療，并根據(jù)臨床指征進行手術(shù)評估。
6. 對血鈉、血鉀的影響
1克磷霉素（相當(dāng)于1.32克磷霉素二鈉）含有14 mmol（320 mg）鈉，相當(dāng)于世界衛(wèi)生組織建議成人每日最大攝入量2克鈉的16%。
在開始治療前應(yīng)評估高鈉血癥和水鈉潴留的風(fēng)險，尤其是有充血性心力衰竭病史或伴有腎病綜合征、肝硬化、高血壓、醛固酮增多癥、肺水腫或低蛋白血癥的患者。
對于接受磷霉素治療（尤其是長期治療）的患者，應(yīng)定期監(jiān)測其血鈉和血鉀水平。治療期間建議低鈉飲食，也可以考慮延長輸注時長和/或減少單次使用劑量（同時增加給藥頻次）。
磷霉素可能會降低血鉀濃度，因此應(yīng)考慮補鉀。
7. 粒細胞缺乏癥
在使用磷霉素靜脈注射的患者中，有發(fā)生中性粒細胞減少癥或粒細胞缺乏癥的情況，因此應(yīng)定期監(jiān)測白細胞計數(shù)，如果出現(xiàn)此類情況，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?br />