- 【藥品名稱】
通用名稱：鹽酸齊拉西酮膠囊
商品名稱：卓樂定
英文名稱：Ziprasidone Hydrochloride Capsules
漢語(yǔ)拼音：Yansuan Qilaxitong Jiaonang - 【成份】本品主要成份：鹽酸齊拉西酮
- 【性狀】本品為硬膠囊，內(nèi)容物為類白色至微粉色粉末。
- 【適應(yīng)癥】
本品適用于治療精神分裂癥。 - 【規(guī)格】⑴20mg；⑵40mg；⑶60mg；⑷80mg（按齊拉西酮計(jì)）
- 【用法用量】初始治療：一次 20mg，一日二次，餐時(shí)口服。視病情可逐漸增加到一次 80mg、一日二次。為了確保最低有效劑量，在調(diào)整劑量前應(yīng)仔細(xì)觀察患者用藥后的反應(yīng)。劑量調(diào)整間隔一般應(yīng)不少于 2 天，因?yàn)榭诜酒吩?1-3 天內(nèi)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。
維持治療：應(yīng)定期評(píng)估并確定患者是否需維持治療。盡管齊拉西酮維持治療的時(shí)間長(zhǎng)短尚未確定，但在 52 周臨床試驗(yàn)中，精神分裂癥患者持續(xù)使用齊拉西酮的有效劑量為：一次 20－80mg，一日二次。
在維持治療期間，應(yīng)采用最低有效劑量，多數(shù)情況下，使用 20mg 齊拉西酮每日兩次即足夠。
特殊人群用藥：不同年齡、性別、種族人群，以及腎功能或者肝功能損傷的患者，一般均無(wú)需調(diào)整劑量。 - 【不良反應(yīng)】國(guó)外上市前臨床試驗(yàn)報(bào)道了以下不良事件：
精神分裂癥患者：齊拉西酮組和安慰劑組不良事件所致停藥率分別為 4.1％（29/702）和 2.2％（6/273）。主要不良事件為皮疹，齊拉西酮組有 7 例患者因皮疹停藥（1％），安慰劑組為 0。短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，發(fā)生率大于 5％的常見不良反應(yīng)見表 1。
表 1. 精神分裂癥患者短期（4-6 周）服用齊拉西酮的常見不良事件
報(bào)告不良事件的患者百分率
不良事件 齊拉西酮（N＝702） 安慰劑（N＝273）
嗜睡 14 7
呼吸道感染 8 3
表2 列出了精神分裂癥患者在急性期治療（最長(zhǎng)6周）時(shí)，不良事件的發(fā)生率，包括齊拉西酮組發(fā)生率超過(guò)2%的不良事件，和發(fā)生率大于安慰劑組患者的不良事件。
表 2. 精神分裂癥患者短期（最長(zhǎng) 6 周）安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，口服齊拉西酮所發(fā)生的不良事件
報(bào)告不良事件的患者百分率
身體系統(tǒng)/不良事件 齊拉西酮（N＝702） 安慰劑（N＝273）
全身
虛弱 5 3
意外傷 4 2
胸痛 3 2
心血管系統(tǒng)
心動(dòng)過(guò)速 2 1
消化系統(tǒng)
惡心 10 7
便秘 9 8
消化不良 8 7
腹瀉 5 4
口干 4 2
厭食 2 1
神經(jīng)系統(tǒng)
錐體外系癥狀* 14 8
嗜睡 14 7
靜坐不能 8 7
頭暈** 8 6
呼吸系統(tǒng)
呼吸道感染 8 3
鼻炎 4 2
咳嗽增加 3 1
皮膚及輔助器官
皮疹 4 3
真菌性皮炎 2 1
特殊感覺
視覺異常 3 2
* 錐體外系癥狀包括下列不良事件：錐體外系綜合征，肌張力亢進(jìn)，肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)功能減退、震顫、
麻痹和搐顫。在精神分裂癥臨床試驗(yàn)中，這些不良事件均不是單獨(dú)發(fā)生、且發(fā)生率≤5%。
** 頭暈包括眩暈和頭暈兩種。
短期、固定劑量、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，劑量依賴性不良事件
集合分析 4 個(gè)研究中劑量－反應(yīng)關(guān)系表明 - 【禁忌】1.QT 間期延長(zhǎng)：
齊拉西酮?jiǎng)┝恳蕾囆匝娱L(zhǎng) QT 間期，并且已經(jīng)證實(shí)一些延長(zhǎng) QT 間期的藥物與致死性心律不齊有關(guān)。具有 QT 間期延長(zhǎng)病史的患者（包括先天性長(zhǎng) QT 間期綜合征）、近期出現(xiàn)急性心肌梗塞的患者和非代償性心衰的患者禁用齊拉西酮。
齊拉西酮禁忌與在藥效學(xué)方面能夠延長(zhǎng) QT 間期的藥物、或者在處方信息中禁忌用于 QTc 間期延長(zhǎng)患者的藥物、以及有黑框警告慎重用于 QTc 間期延長(zhǎng)患者的藥物合用。齊拉西酮不應(yīng)與多非利特、索他洛爾、奎尼丁、其他 Ia 和 III 類抗心律失常藥、美索達(dá)嗪、硫利達(dá)嗪、氯丙嗪、氟派利多、匹莫齊特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、鹵泛群、甲氟喹、噴他脒、三氧化砷、左醋美沙朵（levomethadyl acetate）、甲磺酸多拉司瓊、丙丁酚和他克莫司等合用。
2.對(duì)本品過(guò)敏的患者禁用。 - 【注意事項(xiàng)】1.與癡呆有關(guān)的老年精神病患者死亡率增加。 與安慰劑相比，與癡呆有關(guān)的老年精神病患者服用非典型抗精神病藥物后死亡率有增加的風(fēng)險(xiǎn)。齊拉西酮未批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)的精神?。ㄒ娋菊Z(yǔ)）。
2. 伴癡呆的老年患者中的腦血管不良事件(包括卒中) 在癡呆人群中使用某些非典型抗精神病藥物進(jìn)行的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：上述藥物治療組的腦血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加約 3 倍。尚不清楚該風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制。對(duì)于其它抗精神病藥物或其他人群，也不能排除腦血管不良事件增加的風(fēng)險(xiǎn)。具有卒中危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)慎用齊拉西酮。
3.齊拉西酮治療引起 QTc 延長(zhǎng)，比四種對(duì)照藥物（利培酮、奧氮平、喹硫平和氟哌啶醇）對(duì) QTc的影響長(zhǎng)約 9-14 毫秒，但是比硫利噠嗪約短 14 毫秒。一些能延長(zhǎng) QT/QTc 間期的藥物被認(rèn)為與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常（torsade de pointes）的發(fā)生及猝死有關(guān)。QT/QTc 間期延長(zhǎng)與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常的關(guān)系在 QT/QTc 間期增加幅度較大時(shí)（增加幅度超過(guò) 20 毫秒）比較明確，但是 QT/QTc 間期延
長(zhǎng)幅度較小時(shí)，也會(huì)增加尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，或者在一些易感個(gè)體增強(qiáng)其發(fā)生的風(fēng)
險(xiǎn)，比如有低鉀血癥、低鎂血癥或遺傳易感個(gè)體。盡管在上市前臨床研究中，患者服用推薦劑量齊拉西酮尚未出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常（torsade de pointes），但因經(jīng)驗(yàn)太少，尚不能排除其潛在的風(fēng)險(xiǎn)。罕見上市后尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常的報(bào)告（多重混淆因素并存的情況下）。與其他幾種抗精神病藥相比，齊拉西酮延長(zhǎng) QTc 間期的作用較強(qiáng)，增加了治療過(guò)程中猝死的風(fēng)險(xiǎn)。這種可能性在選擇治療藥物時(shí)應(yīng)予以高度重視。
4.低血鉀或低血鎂能增加 QT 延長(zhǎng)和心律不齊的風(fēng)險(xiǎn)。低血鉀/鎂的患者在治療前應(yīng)補(bǔ)充電解質(zhì)。齊拉西酮治療期間又服用利尿劑的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)。有嚴(yán)重心血管疾病病史的患者，如QT 間期延長(zhǎng)、近期內(nèi)的急性心肌梗塞、失代償性心衰或者心律失常的患者，應(yīng)避免接受齊拉西酮治療。如果發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)了持續(xù)性 QTc >500 毫秒，應(yīng)停用齊拉西酮。
5.服用齊拉西酮后出現(xiàn)了提示有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常發(fā)生的癥狀（如頭暈、心悸、昏厥等）
的患者，醫(yī)生應(yīng)用 Holter 監(jiān)測(cè)法對(duì)患者作進(jìn)一步評(píng)價(jià)。
6.惡性綜合征（NMS）：
已經(jīng)有報(bào)道抗精神病藥治療可以誘發(fā)一組致死性的復(fù)合癥狀群，統(tǒng)一命名為“惡性綜合征”（NMS）。
NMS 的臨床癥狀為：高熱、肌僵、精神狀態(tài)改變和植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂（如：脈博不規(guī)律和血壓不穩(wěn)、心動(dòng)過(guò)速、出汗和心律失常）；其他體征包括：肌酐磷酸酶升高、蛋白尿和急性腎衰。
應(yīng)用齊拉西酮也有發(fā)生 NMS 的可能，NMS 的處理包括：（1）一旦發(fā)生應(yīng)立即停止抗精神病藥以及其
他非必須使用的藥物治療；（2）并進(jìn)行相應(yīng)對(duì)癥支持治療和密切監(jiān)測(cè)；（3）如果合并其他嚴(yán)重軀體疾
病，應(yīng)當(dāng)采取特殊的治療措施積極治療。目前對(duì)于 NMS 尚無(wú)公認(rèn)的特效治療方法。如患者恢復(fù)后需要再次使用抗精神病藥物，應(yīng)慎重考慮選擇適當(dāng)?shù)目咕癫∷幹委?。須?duì)患者情況進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，因有報(bào)道有復(fù)發(fā) NMS 的可能。
7.遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）
使用齊拉西酮時(shí)應(yīng)采取盡可能減少 TD 發(fā)生的給藥方式。如果用齊拉西酮治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀或體征，應(yīng)考慮停藥；但有些患者即使出現(xiàn)該癥狀，仍需要繼續(xù)服用齊拉西酮治療。
8. 高血糖癥和糖尿病
在應(yīng)用非典型抗精神病藥物的患者中，已有嚴(yán)重高血糖癥并伴酮癥酸中毒、高滲性昏迷或死亡的病例報(bào)告。在服用齊拉西酮的患者中幾乎沒有高血糖癥或糖尿病的報(bào)告。但尚不清楚齊拉西酮很少有此不良反應(yīng)報(bào)告是否僅與臨床使用尚少有關(guān)。精神分裂癥患者患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加的可能性以及普通人群中不斷增加的糖尿病發(fā)病率，使非典型抗精神病藥物和血糖異常之間關(guān)系的評(píng)價(jià)復(fù)雜化?？紤]到這些混雜因素，非典型抗精神病藥物的使用和高血糖相關(guān)不良事件之間的關(guān)系尚未完全明確。然而，流行病學(xué)研究（不包括齊拉西酮）顯示在納入研究的、接受非典型抗精神病藥物治療的患者中，由治療引發(fā)的高血糖相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。由于在進(jìn)行上述研究時(shí)齊拉西酮尚未上市，故尚不清楚本品是否與該風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。尚無(wú)法精確評(píng)估服用非典型抗精神病藥物的患者出現(xiàn)高血糖相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。
已確診糖尿病的患者在開始非典型抗精神病藥物治療后，應(yīng)對(duì)血糖進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。伴有糖尿病危險(xiǎn)因素（例如肥胖、糖尿病家族史）的患者應(yīng)在開始非典型抗精神病藥物治療及治療期間定期測(cè)定空腹血糖。所有服用非典型抗精神病藥物的患者均應(yīng)監(jiān)測(cè)高血糖癥狀，包括多飲，多尿，多食和虛弱。在非典型抗精神病藥物治療期間出現(xiàn)高血糖癥狀的患者應(yīng)測(cè)定空腹血糖。在一些病例中，停用非典型抗精神病藥物后高血糖癥緩解，然而，有的患者停用可疑藥物后仍需繼續(xù)抗糖尿病治療。
9.皮疹：在齊拉西酮的上市前試驗(yàn)中，約 5%的患者出現(xiàn)皮疹/蕁麻疹，因此停藥的患者約為 1/6。皮疹的發(fā)生率與齊拉西酮的劑量有關(guān)，但是也可能是因?yàn)榛颊咻^長(zhǎng)時(shí)間接受高劑量藥物治療的緣故。幾例皮疹患者，出現(xiàn)了相關(guān)的全身癥狀和體征，如 WBCs 計(jì)數(shù)增加。絕大多數(shù)患者用抗組胺藥、類固醇或停藥等輔助措施就能迅速改善癥狀。出現(xiàn)不能確定病因的皮疹時(shí)，應(yīng)停用齊拉西酮。
10.體位性低血壓：齊拉西酮可能引起一些患者發(fā)生體位性低血壓，出現(xiàn)頭暈、心動(dòng)過(guò)速、昏厥等，特別是在用藥初期和劑量調(diào)整期。這可能與齊拉西酮的 α1－腎上腺素拮抗劑特性有關(guān)。齊拉西酮誘發(fā)昏厥的發(fā)生率為 0.6%。有心血管病史（心肌梗塞、缺血性心臟病、心衰或傳導(dǎo)異常）、腦血管病史或易于出現(xiàn)低血壓的軀體疾病病史（脫水、血容量不足和服用抗高血壓藥）的患者應(yīng)慎用齊拉西酮。
11.癲癇：臨床試驗(yàn)期間，齊拉西酮誘發(fā)癲癇的發(fā)生率為 0.4%。造成癲癇的原因十分復(fù)雜，和其他抗精神病藥一樣，有癲癇病史或癲癇發(fā)生閾值降低（如阿爾茨海默病，即早老性癡呆）的患者應(yīng)慎用齊拉西酮。在 65 歲以上的人群中，患有癲癇發(fā)生閾值降低的疾病比較普遍。
12.吞咽困難：食管運(yùn)動(dòng)異常和誤吸均可能與服用抗精神病藥有關(guān)。有吸入性肺炎風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)慎用齊拉西酮和其他抗精神病藥。
13.高催乳素血癥：與其他多巴胺 D2 受體拮抗劑一樣，齊拉西酮能升高人體內(nèi)催乳素水平。約 1/3的人患乳腺癌可能是催乳素依賴性的?？缮叽呷樗氐幕衔镆延腥缫缛椤㈤]經(jīng)、男子女性型乳房和陽(yáng)痿的報(bào)告。確診為乳腺癌的患者應(yīng)慎重考慮是否服用齊拉西酮。截至目前的臨床研究和流行病學(xué)研究表明，長(zhǎng)期服用齊拉西酮與精神病人腫瘤的發(fā)生無(wú)關(guān)?，F(xiàn)有的資料太少，還不適宜作出最后的結(jié)論。當(dāng)長(zhǎng)期高催乳素血癥伴性腺功能減退時(shí)，可能導(dǎo)致骨密度降低。
14.潛在損害認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能：齊拉西酮最常見的不良事件為嗜睡。在 4－6 周安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，齊拉西酮和安慰劑組嗜睡的發(fā)生率分別為 14%和 7%。在短期臨床試驗(yàn)中，因嗜睡導(dǎo)致脫落的患者比例為 0.3%。服藥期間患者應(yīng)謹(jǐn)慎從事需要精神支配的活動(dòng)，如駕駛機(jī)動(dòng)運(yùn)輸工具或駕駛具有危險(xiǎn)性的機(jī)械，直到有理由確認(rèn)，齊拉西酮治療不會(huì)對(duì)上述活動(dòng)產(chǎn)生不良影響為止。
15.陰莖異常勃起：上市前的資料中僅 1 例患者出現(xiàn)陰莖異常勃起。陰莖異常勃起與齊拉西酮之間的關(guān)系尚未確定。具有 α－腎上腺素能受體阻斷作用的藥物能誘發(fā)陰莖異常勃起，本品可能具有誘發(fā)陰莖異常勃起的作用。與其他精神類藥物一樣，該不良反應(yīng)無(wú)劑量依賴性，且與治療持續(xù)時(shí)間無(wú)關(guān)。嚴(yán)重的勃起異?？赡苄枰中g(shù)治療。
16. 體溫調(diào)節(jié)：盡管上市前沒有齊拉西酮影響體溫調(diào)節(jié)功能的報(bào)道，但由于抗精神病藥具有干擾體溫調(diào)節(jié)中樞的能力，建議如果患者患有導(dǎo)致體溫升高的狀況時(shí)，如過(guò)度運(yùn)動(dòng)、暴露在極熱環(huán)境中、服用抗膽堿能的藥物或處于脫水狀態(tài)時(shí)，應(yīng)慎用齊拉西酮。
17.自殺：精神疾病患者均具有潛在的自殺意圖，藥物治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)患者。處方齊拉西酮的藥量應(yīng)為有效控制癥狀的最小劑量，以降低藥物過(guò)量風(fēng)險(xiǎn)。
18.合并其他疾病患者的用藥：齊拉西酮用于治療伴某些其他全身性疾病患者的臨床經(jīng)驗(yàn)十分有限，還未系統(tǒng)評(píng)價(jià)在近期患有心肌梗塞或不穩(wěn)定性心臟病患者中使用齊拉西酮的療效。心臟病患者應(yīng)慎用齊拉西酮。
19.CNS藥物/酒精：鑒于齊拉西酮主要作用于CNS，應(yīng)謹(jǐn)慎與其他作用于中樞的藥物合用，這些藥物包括酒精及作用于多巴胺能和5-羥色胺能系統(tǒng)的藥物。 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】尚未在妊娠婦女中行充足的、設(shè)計(jì)良好的對(duì)照臨床試驗(yàn)。應(yīng)建議有生育能力的婦女在服用齊拉西酮時(shí)使用適當(dāng)?shù)谋茉蟹椒?。鑒于人體使用經(jīng)驗(yàn)有限，不建議在妊娠期間應(yīng)用齊拉西酮。
非致畸類效應(yīng)：妊娠晚期暴露于抗精神病藥物（包括齊拉西酮）的新生兒在分娩后存在出現(xiàn)錐體外系神經(jīng)異常和/或戒斷癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。有上市后報(bào)告在上述新生兒中出現(xiàn)激越，肌張力增強(qiáng)，肌張力減退，震顫，嗜睡，呼吸窘迫和喂養(yǎng)困難等。這些并發(fā)癥的嚴(yán)重程度不同；在有些病例中癥狀為自限性，而在另一些病例中新生兒需要額外的藥物治療或監(jiān)測(cè)。
齊拉西酮僅應(yīng)在預(yù)期獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才在妊娠期間應(yīng)用，而且給藥劑量應(yīng)盡可能低、療程盡可能短。
目前尚不清楚齊拉西酮是否分泌入母乳中，服用齊拉西酮的婦女不應(yīng)哺乳。 - 【兒童用藥】?jī)和颊呤褂谬R拉西酮的安全性和療效尚未評(píng)估
- 【老年用藥】應(yīng)降低起始劑量、緩慢調(diào)整劑量，并密切監(jiān)測(cè)患者。
- 【藥物相互作用】(1)齊拉西酮不應(yīng)與延長(zhǎng) QT 間期的藥物合用。
(2)齊拉西酮主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與其他作用于中樞的藥物合用時(shí)應(yīng)十分謹(jǐn)慎。
(3)齊拉西酮可能誘發(fā)低血壓，因此可能會(huì)增強(qiáng)某些抗高血壓藥物的療效。
(4)齊拉西酮可能拮抗左旋多巴胺和多巴胺激動(dòng)劑的作用。
其他藥物對(duì)齊拉西酮的影響
卡馬西平：卡馬西平為 CYP3A4 誘導(dǎo)劑，每天 2 次連續(xù) 21 天服用 200mg 卡馬西平，患者齊拉西酮的 AUC 降低約 35%。卡馬西平劑量越高，齊拉西酮的 AUC 降得越多。
酮康唑：酮康唑?yàn)閺?qiáng)效 CYP3A4 抑制劑，患者每天服用 400mg 酮康唑，連續(xù) 5 天，齊拉西酮的 AUC和Cmax 增加約 35－40%。其他 CYP3A4 抑制劑有相似的作用。
西米替?。?00mg 西米替丁，每日一次，服用 2 天，對(duì)齊拉西酮藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。
制酸劑：合用 30mL 抗酸劑（Maalox®）,對(duì)齊拉西酮藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。
此外，在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，對(duì)入組的精神分裂癥患者進(jìn)行的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，與苯扎托品、普萘洛爾和勞拉西泮合用，齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著性改變。
齊拉西酮對(duì)其他藥物的影響
體外試驗(yàn)表明，與主要經(jīng) CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4 清除的藥物合用，齊拉西酮不會(huì)干擾其代謝。幾乎沒有因?yàn)橹脫Q作用而造成齊拉西酮與其他藥物間的相互作用。
鋰：齊拉西酮（40mg ，BID）、與鋰（450mg ，BID）合用 7 天，不會(huì)影響鋰的穩(wěn)態(tài)血藥濃度或腎清除率。 因服用本品和鋰后均可出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)改變，故二者合用可能導(dǎo)致潛在的藥效學(xué)方面的相互作用（包括心律失常）。但在本品和鋰合用的輔助治療試驗(yàn)中，無(wú)具有臨床意義的 QTc 延長(zhǎng)的報(bào)告。二者合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
口服避孕藥：齊拉西酮（20mg ，BID）與口服避孕藥炔雌醇（0.03mg）和左炔諾孕酮（0.15mg）合用，不會(huì)影響這兩種口服避孕藥的藥代動(dòng)力學(xué)。
右美沙芬：與體外試驗(yàn)結(jié)果一致，一項(xiàng)在健康志愿者中進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，齊拉西酮不會(huì)改變CYP2D6 的底物－右美沙芬代謝生成其主要代謝產(chǎn)物右啡烷的過(guò)程。尿中右美沙芬/右啡烷的比值無(wú)顯著性改變。
與血漿蛋白結(jié)合的藥物：齊拉西酮與血漿蛋白廣泛結(jié)合。體外研究顯示，華法林或普萘洛爾這兩種高血漿蛋白結(jié)合的藥物并不改變齊拉西酮的血漿蛋白結(jié)合狀況，齊拉西酮也不改變這些藥物的結(jié)合狀況。 因此，不太可能因置換作用發(fā)生與齊拉西酮的藥物相互作用。 - 【藥物過(guò)量】人體藥物過(guò)量經(jīng)驗(yàn)：在 5400 例患者或正常受試者參加的上市前的臨床試驗(yàn)中，偶然或有意過(guò)量使用齊拉西酮共 10 人，所有這些患者均完全恢復(fù)正常，未出現(xiàn)后遺癥。服最大劑量 3240mg 的患者僅出現(xiàn)如下不良反應(yīng)：輕度鎮(zhèn)靜、言語(yǔ)不清和一過(guò)性高血壓（200/95）。
上市后的使用中，報(bào)告的與齊拉西酮過(guò)量相關(guān)的不良事件主要包括：錐體外系癥狀、嗜睡、震顫和焦慮。
過(guò)量處理：一旦出現(xiàn)急性過(guò)量，建立并保持通風(fēng)，確保氧氣充足?？梢造o脈輸液或洗胃（如果患者不清醒，可插管，插管后洗胃），考慮瀉藥與活性炭一起使用。過(guò)量用藥后可能出現(xiàn)頭頸部感覺遲鈍、癲癇發(fā)作或張力障礙反應(yīng)，這可能導(dǎo)致吸入風(fēng)險(xiǎn),誘發(fā)嘔吐。 立即監(jiān)測(cè)心血管功能并持續(xù)監(jiān)測(cè)心電圖，以發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的心律失常。如果服藥治療心律失常，需謹(jǐn)慎應(yīng)用丙吡胺、鹽酸普魯卡因胺和奎尼丁，因?yàn)槔碚撋线@些藥物可能增加齊拉西酮致 QT 間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。
采取適當(dāng)?shù)拇胧?，如靜脈輸液的方式處理低血壓和循環(huán)衰竭，如果使用擬交感神經(jīng)藥物改善血管功能，就不能使用腎上腺素和多巴胺，因?yàn)棣?激動(dòng)作用加上齊拉西酮的α1拮抗作用可能加劇低血壓。
同樣地，溴芐胺（抗心律失常藥）的腎上腺素阻斷特性可能會(huì)協(xié)同齊拉西酮的這方面作用，也可能加重低血壓，使問(wèn)題復(fù)雜化。
對(duì)嚴(yán)重的錐體外系癥狀，可用抗膽堿能藥物處理。齊拉西酮過(guò)量時(shí)，無(wú)特殊的解毒藥,也不能透析。可以考慮使用多種藥物進(jìn)行對(duì)癥處理。應(yīng)密切進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察和監(jiān)測(cè)，直到患者康復(fù)。 - 【藥理毒理】藥理作用
齊拉西酮是一種非典型抗精神病藥，其結(jié)構(gòu)與吩噻嗪類或丁酰苯類抗精神病藥物不同。體外研究顯示，齊拉西酮對(duì)多巴胺D2、D3、5-羥色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D、1-腎上腺素能受體具有較高的親和力，對(duì)組胺H1受體具有中等親和力，對(duì)包括M膽堿能受體在內(nèi)的其他受試受體/結(jié)合位點(diǎn)未見親和力。齊拉西酮對(duì)D2、5HT2A、5HT1D受體具有拮抗作用，對(duì)5HT1A受體具有激動(dòng)作用。齊拉西酮能抑制突觸對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。
與其他抗精神分裂癥藥物一致，齊拉西酮的作用機(jī)制不明確。研究認(rèn)為其抗精神分裂癥作用可能是通過(guò)對(duì)D2和5HT2 受體的拮抗作用來(lái)發(fā)揮的。齊拉西酮除對(duì)多巴胺及5HT2受體有拮抗作用外，對(duì)其他受體有相似的拮抗作用可能是導(dǎo)致其他治療作用和副作用的原因。對(duì)H1受體的拮抗作用可能是齊拉西酮產(chǎn)生嗜睡的原因，對(duì)1-腎上腺素能受體的拮抗作用可是產(chǎn)生體位性低血壓的原因。
毒理研究
遺傳毒性： Ames試驗(yàn)中，在無(wú)代謝活化時(shí)齊拉西酮可使一株鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變率升高。小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性，小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。
生殖毒性：SD大鼠在齊拉西酮?jiǎng)┝繛?0～160mg/kg/天（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的0.5～8倍）時(shí)可見交配時(shí)間延長(zhǎng)，在劑量為160mg/kg/天時(shí)生育力降低，在劑量為40mg/kg/天時(shí)對(duì)生育力未見影響。雄性大鼠在劑量為160mg/kg/天時(shí)與未給藥雌性大鼠交配后，未見生育力降低，因此齊拉西酮可能僅對(duì)雌性大鼠的生育力有影響。在一項(xiàng)周期為6個(gè)月的大鼠試驗(yàn)中，給藥劑量為
200mg/kg（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的10倍），未見對(duì)睪丸的影響。
大鼠致畸敏感期給予齊拉西酮10～160mg/kg/天，可見胎仔體重降低、骨骼骨化延遲，但未見畸形，對(duì)發(fā)育無(wú)影響劑量為5mg/kg/天。在劑量為40和160mg/kg時(shí)可見母體毒性。家兔致畸敏感期給予齊拉西
酮30mg/kg/天（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的3倍）可見胎仔結(jié)構(gòu)畸形發(fā)生率增加，對(duì)發(fā)育無(wú)影響劑量為10mg/kg/天。大鼠圍產(chǎn)期給予齊拉西酮10mg/kg/天（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的0.5倍）或更高劑量，死產(chǎn)數(shù)增加，哺乳前4天存活動(dòng)物數(shù)減少。在劑量為5mg/kg/天（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的0.2倍）時(shí)，可見子代動(dòng)物發(fā)育延遲和神經(jīng)行為功能受損。
致癌性： Long Evans大鼠和CD-1小鼠摻食法分別給予齊拉西酮2、6、12mg/kg/天或50、100、200mg/kg/天（按mg/m2推算，分別相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的0.1～0.6倍和1～5倍），連續(xù)24個(gè)月。與對(duì)照組比較，大鼠和雄性小鼠中未見腫瘤發(fā)生率增加。在雌性小鼠中，可見垂體腺瘤和垂體
癌、乳腺癌發(fā)生率呈劑量依賴性增加。嚙齒類動(dòng)物長(zhǎng)期給予其他抗精神病藥物可見垂體和乳腺增生，
認(rèn)為是催乳素介導(dǎo)的。小鼠摻食法給予齊拉西酮100 、200 mg/kg/天，連續(xù)1個(gè)月，可見雌性小鼠血清
催乳素水平升高，雄性小鼠無(wú)影響。用大鼠摻食法給予齊拉西酮也未見催乳素改變。嚙齒類動(dòng)物中催
乳素介導(dǎo)的內(nèi)分泌腫瘤對(duì)人體用藥風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不明確。 - 【藥代動(dòng)力學(xué)】齊拉西酮的藥理活性主要來(lái)自原形藥物?？诜}酸齊拉西酮后經(jīng)胃腸道吸收良好，分布廣泛，6-8小時(shí)達(dá)血漿峰濃度，1—3 天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度，血漿蛋白結(jié)合率大于 99%，齊拉西酮的平均表觀分布容積為 1.5L/kg，餐時(shí)服用 20mg 藥物的絕對(duì)生物利用度約為 60%，食物能增加本品的吸收約 2 倍。在推薦的臨床劑量范圍內(nèi)，齊拉西酮的平均終末半衰期（T1/2）約為 7 小時(shí)，平均表觀系統(tǒng)清除率為
7.5mL/min/kg。血漿蛋白結(jié)合率大于 99%。口服齊拉西酮后主要經(jīng)肝臟充分代謝，僅少量原形藥經(jīng)尿液
（<1%）和糞便（<4%）排泄。齊拉西酮主要經(jīng)三種代謝途徑消除、生成四種主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物:苯并
異噻唑(BITP)亞砜、BITP-砜、齊拉西酮亞砜和 S-甲基-二氫齊拉西酮。經(jīng)尿液和糞便排泄的藥物分別
約為 20%和 66%，血清中原形齊拉西酮約為 44%。體外人肝細(xì)胞組分研究表明，經(jīng)兩步生成 S-甲基-二
氫齊拉西酮。體外人肝微粒體和重組酶研究表明，氧化代謝齊拉西酮的 CYP 酶主要是 CYP3A4，CYP1A2的作用較弱。在體分泌和代謝資料表明，不足 1/3 的齊拉西酮經(jīng)細(xì)胞色素 P450 氧化代謝消除，約2/3齊拉西酮經(jīng)醛氧化酶代謝清除。對(duì)醛氧化酶有臨床意義的抑制劑或激動(dòng)劑情況尚不清楚。
年齡、性別和種族對(duì)齊拉西酮藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。不需要調(diào)整劑量。
吸煙：體外人肝細(xì)胞酶進(jìn)行的研究表明，齊拉西酮不是 CYP1A2 酶的底物，吸煙應(yīng)該對(duì)齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。群體藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果與體外研究結(jié)果一致，群體藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，吸煙和不吸煙對(duì)齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。
腎損傷：齊拉西酮代謝率高，經(jīng)腎分泌的原形藥物低于 1%，單獨(dú)腎損傷對(duì)齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響，不需根據(jù)腎功能損傷程度調(diào)整用藥劑量。
肝損傷：齊拉西酮主要經(jīng)肝臟清除，肝損傷會(huì)導(dǎo)致齊拉西酮 AUC 增加。對(duì) 13 例 Childs-Pugh A 型
和 B 型壞死性肝炎受試者進(jìn)行的多劑量（20mg，每日兩次，連續(xù) 5 天）研究結(jié)果顯示，Childs-Pugh A型和 B 型受試者與相匹配的對(duì)照者（n=14）比較，AUC 0-12 分別增加 13%和 34%。肝損害者的半衰期為7.1 小時(shí)，而對(duì)照者為 4.8 小時(shí)。在狗體進(jìn)行的毒理研究，當(dāng)給予口服藥物，藥物暴露(血漿AUC)是最大臨床暴露量 2 倍的劑量時(shí)，出現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積和血清 ALT 升高、堿性磷酸酶升高。在嚴(yán)重肝臟功能損害患者中使用齊拉西酮的經(jīng)驗(yàn)還不足，因此，在這組患者中，應(yīng)謹(jǐn)慎使用齊拉西酮。 - 【貯藏】30℃以下室溫保存。
- 【包裝】鋁/鋁泡眼；4 粒/盒，10 粒/盒。
- 【有效期】60 個(gè)月。
- 【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) JX20100207。
如有問(wèn)題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
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