- 【藥品名稱】
通用名稱：酮洛芬緩釋小丸
英文名稱：Ketoprofen Sustained Release Pellets - 【成份】本品主要成分為酮洛芬
- 【性狀】本品為硬膠囊，內(nèi)容物為類白色球形小丸。
- 【適應(yīng)癥】
主要用于風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、痛風(fēng)、痛經(jīng)等。也可用于關(guān)節(jié)扭傷、軟組織損傷、骨折疼痛及術(shù)后疼痛等。 - 【規(guī)格】1g:0.6964g
- 【用法用量】成人口服：每次75mg-100mg,每日二次或一次0.2g（1粒），一日1次。每日最大劑量不超過0.2g（1粒）。為避免對(duì)胃腸道刺激，應(yīng)飯后服用，整個(gè)膠囊吞服。
- 【不良反應(yīng)】（1）以胃腸道反應(yīng)為主，如胃部疼痛或不適、脹氣、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等，嚴(yán)重者出現(xiàn)胃潰瘍、出血甚至穿孔。
（2）其次有水潴留（體重增加快、尿量減少、面部水腫等）；過敏性皮炎、口腔炎、耳鳴、精神抑郁、頭暈、嗜睡、視力模糊等亦可出現(xiàn)。
（3）其他如心律不齊、血壓升高、心悸、幻覺、偏頭痛、聽力下降、四肢麻木、皮膚瘙癢、剝脫性皮炎、鼻衄、肝酶上升、間質(zhì)性腎炎、腎功能下降、粒細(xì)胞減少、血小板減少、溶血性貧血等。 - 【禁忌】（1）對(duì)本品或其它非甾體抗炎藥有過敏者禁用；
（2）有活動(dòng)性消化性潰瘍者禁用。 - 【注意事項(xiàng)】1、避免與其它非甾體抗炎藥,包括選擇性COX-2抑制劑合并用藥。
2、根據(jù)控制癥狀的需要,在最短治療時(shí)間內(nèi)使用最低有效劑量,可以使不良反應(yīng)降到最低。
3、在使用所有非甾體抗炎藥治療過程中的任何時(shí)候,都可能出現(xiàn)胃腸道出血、潰瘍和穿孔的不良反應(yīng),其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。這些不良反應(yīng)可能伴有或不伴有警示癥狀,也無論患者是否有胃腸道不良反應(yīng)史或嚴(yán)重的胃腸事件病史。既往有胃腸道病史(潰瘍性大腸炎,克隆氏病)的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用非甾體抗炎藥,以免使病情惡化。當(dāng)患者服用該藥發(fā)生胃腸道出血或潰瘍時(shí),應(yīng)停藥。老年患者使用非甾體抗炎藥出現(xiàn)不良反應(yīng)的頻率增加,尤其是胃腸道出血和穿孔,其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。
4、針對(duì)多種COX-2選擇性或非選擇性NSAIDs藥物持續(xù)時(shí)間達(dá)3年的臨床試驗(yàn)顯示,本品可能引起嚴(yán)重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加,其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。所有的NSAIDs,包括COX-2選擇性或非選擇性藥物,可能有相似的風(fēng)險(xiǎn)。有心血管疾病或心血管疾病危險(xiǎn)因素的患者,其風(fēng)險(xiǎn)更大。即使既往沒有心血管癥狀,醫(yī)生和患者也應(yīng)對(duì)此類事件的發(fā)生保持警惕。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管完全性的癥狀和/或體征以及如果發(fā)生應(yīng)采取的步驟。
患者應(yīng)該警惕諸如胸痛、氣短、無力、言語含糊等癥狀和體征,而且當(dāng)有任何上述癥狀或體征發(fā)生后應(yīng)該馬上尋求醫(yī)生幫助。
5、和所有非甾體抗炎藥(NSAIDs)一樣,本品可導(dǎo)致新發(fā)高血壓或使已有的高血壓癥狀加重,其中的任何一種都可導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生率增加。服用噻嗪類或髓袢利尿劑的患者服用非甾體抗炎藥(NSAIDs)時(shí),可能會(huì)影響這些藥物的療效。高血壓病患者應(yīng)慎用非甾體抗炎藥(NSAIDs),包括本品。在開始本品治療和整個(gè)治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓。
6、有高血壓和/或心力衰竭(如液體潴留和水腫)病史的患者應(yīng)慎用。
7、NSAIDs,包括本品可能引起致命的、嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng),例如剝脫性皮炎、Stevens Johnson綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死溶解癥(TEN)。這些嚴(yán)重事件可在沒有征兆的情況下出現(xiàn)。應(yīng)告知患者嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的癥狀和體征,在第一次出現(xiàn)皮膚皮疹或過敏反應(yīng)的其他征象時(shí),應(yīng)停用本品。 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】1、沒有足夠有關(guān)孕婦服用本品的對(duì)照研究,雖然致畸性研究沒有顯示致畸毒性和胎兒毒性。但由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不能完全預(yù)測(cè)藥物對(duì)人類的影響,因此不推薦孕婦服用,除非評(píng)估治療利益高于風(fēng)險(xiǎn)。
2、服用本品對(duì)于孕婦的分娩和生產(chǎn)能力尚不明確。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,給予大鼠6mg/kg/d(36mg/m2/d),相當(dāng)于人體每日推薦最高劑量185mg/m2/d的五分之一的酮洛芬,會(huì)延長(zhǎng)懷孕過程。因?yàn)橹狼傲邢偎匾灰种扑幬飳?duì)心血管的致命作用(動(dòng)脈栓塞),因此應(yīng)避免在懷孕晚期服用本品。
服用本品對(duì)乳汁分泌的影響尚不明確。動(dòng)物試驗(yàn)表明,給予大鼠最高劑量9mg/kg/d(54mg/m2/d),相當(dāng)于3、人體每日推薦最高劑量185mg/m2/d的30%,不會(huì)影響這個(gè)過程。對(duì)于產(chǎn)乳的狗的實(shí)驗(yàn)來看,乳汁內(nèi)的酮洛芬水平大概是血藥濃度的4-5%。由于其他藥物從乳汁排泄,建議不要給予授乳婦女。 - 【兒童用藥】未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)。
- 【老年用藥】老年人應(yīng)用本品時(shí)血漿蛋白結(jié)合率及藥物排出速度可減低,導(dǎo)致血藥濃度升高及半衰期延長(zhǎng),因而需注意劑量調(diào)整。
- 【藥物相互作用】1、藥物相互作用
下文的藥物相互作用研究是建立在每日服用200mg酮洛芬劑量的基礎(chǔ)上的。如果每日服用酮洛芬緩釋膠囊超過200mg,藥物相互作用會(huì)因藥物結(jié)合率升高而升高。
（1）抗酸劑：在給予酮洛芬膠囊同時(shí)給予抗酸劑如氫氧化鎂、氫氧化鋁不會(huì)影響酮洛芬的吸收速度和吸收總量。
（2）阿司匹林：服用酮洛芬不影響阿司匹林吸收;但是,在12個(gè)健康志愿者為對(duì)象的研究中,交叉給予阿司匹林降低酮洛芬的血漿蛋白結(jié)合率并增加了酮洛芬的血漿清除率,從不給予阿司匹林狀態(tài)的0.07L/kg/h,增加到給予阿司匹林狀態(tài)的0.11L/kg/h。有關(guān)此臨床跡象,沒有進(jìn)行更深入的研究。因此,不推薦同時(shí)使用阿司匹林和酮洛芬。
（3）利尿劑：給予氫氯噻嗪的同時(shí)給予酮洛芬,與單獨(dú)給予氫氯噻嗪相比,尿液中減少了鉀和氯的排泄。病人服用利尿劑同時(shí)服用酮洛芬,其風(fēng)險(xiǎn)大大增加,原因之二是酮洛芬抑制的前列腺素合成導(dǎo)致降低了腎臟血流灌注速度。
（4）地高辛：在對(duì)12名充血性心力衰竭病人的研究中,病人在服用地高辛同時(shí)服用酮洛芬,結(jié)果顯示酮洛芬不影響地高辛的血清水平。
（5）華法林：在短期的14個(gè)正常志愿者的研究中,雖然服用華法林同時(shí)服用酮洛芬并不顯著影響華法林的凝血酶原時(shí)間。但由于前列腺素對(duì)止血作用有非常重大的意義,而酮洛芬對(duì)血小板功能也有影響,如果酮洛芬和華法林合用需要嚴(yán)密監(jiān)控各項(xiàng)指標(biāo)。
（6）丙磺舒：丙磺舒會(huì)使酮洛芬的血漿清除率下降三分之一而導(dǎo)致血漿游離和結(jié)合酮洛芬增加。因此,不推薦合并使用這商種藥物。
（7）甲氨蝶呤：和其他非甾體抗炎藥一樣,合并使用甲氨蝶呤,會(huì)導(dǎo)致甲氨蝶呤的消除發(fā)生改變,導(dǎo)致血藥濃度升高而增加毒性。
（8）鋰制劑：有報(bào)道服用非甾體抗炎藥會(huì)導(dǎo)致鋰制劑的穩(wěn)態(tài)濃度改變,因此建議同時(shí)服用鋰制劑和酮洛芬時(shí)需要監(jiān)控鋰濃度。
藥物實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)相互作用
凝血實(shí)驗(yàn)作用：酮洛芬減少了血小板的附著力和聚合。因此,服用酮洛芬會(huì)延長(zhǎng)出血時(shí)間,較基線時(shí)間長(zhǎng)約3-4分鐘。這并不顯著影響血小板計(jì)數(shù),凝血酶原時(shí)間、凝血酶原激酶時(shí)間和凝血酶時(shí)間。 - 【藥物過量】過量服用非甾體抗炎藥的體征有無力、嗜睡、惡心、嘔吐、上腹部疼痛,如有發(fā)生應(yīng)采用常規(guī)的支持性方法。過量服用酮洛芬可能發(fā)生呼吸降低、昏迷、驚厥。也可能發(fā)生胃腸道出血、低血壓、高血壓或急性腎衰竭、但發(fā)生率很低。
病人在過量服藥后,應(yīng)根據(jù)體征進(jìn)行支持性治療。目前沒有特殊的解救藥。應(yīng)在過量服用酮洛芬膠囊發(fā)生癥狀4小時(shí)內(nèi)(緩釋膠囊可以延長(zhǎng))或服用常規(guī)劑量5-10倍的酮洛芬時(shí),采用清洗胃腸的方式,并采用催吐、服用活性碳(成人60-100克,兒童1-2克/公斤)和導(dǎo)瀉劑或在首劑加入聚山梨醇。采取利尿措施,堿化尿等措施,但采用血液透析可能沒有作用,因?yàn)橥宸液脱獫{蛋白有著高結(jié)合率。
有關(guān)過量服用藥物的報(bào)道目前有26例,6例兒童、16例青少年、4例成人。5例僅有輕微癥狀(4嘔吐,1嗜睡為兒童)o一個(gè)12歲的女孩服用不知量的酮洛芬和1或2片含氫可酮的對(duì)乙酰氯基酚1-2小時(shí)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生激惹性驚厥,服藥后3-4小時(shí)檢測(cè)出其酮洛芬血藥濃度達(dá)到1156mg/L(56倍于常規(guī)劑量20mg/L)經(jīng)過插管、給予安定、活性炭后,恢復(fù)。一45歲婦女服用200mg酮洛芬緩釋膠囊后,又喝了375ml伏爾加酒,經(jīng)催吐和支持性援助后,完全恢復(fù),她僅僅抱怨恢復(fù)后尚有輕度上腹部疼痛。 - 【藥理毒理】[藥理作用]
酮洛芬是非甾體抗炎藥,具有解熱鎮(zhèn)痛作用。本品的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用已經(jīng)通過經(jīng)典的動(dòng)物試驗(yàn)及體外測(cè)試系統(tǒng)證明。其抗炎模型表明,酮洛芬的抗炎作用是通過阻斷前列腺素及白三烯合成實(shí)現(xiàn)的,其具有抗緩激肽作用并使溶菌酶細(xì)胞膜穩(wěn)定作用。
[毒理研究]
1、致癌作用、致突變作用對(duì)生育障礙作用
小鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)(最高32mg/kg/d; 96mg/m2/d)沒有顯示有潛在的致癌作用。人體治療的最高推薦劑量為300mg/天,60kg體重體表面積約1.6m2,大約是5mg/kg/d; 185mg/m2/d。根據(jù)體表面積推算,小鼠服用劑量是人體最高推薦劑量的一半。
大鼠2年的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)(最高6.0mg/kg/d; 36mg/m2/d)沒有顯示有潛在的致作用。所有的除雌性鼠外的試驗(yàn)組均給藥長(zhǎng)達(dá)104周,(最高6.0mg/kg/d; 36mg/2/d),但實(shí)驗(yàn)在81周終止,因?yàn)榇婊盥实?。剩余的大鼠?7周后逐漸被處死,在對(duì)照試驗(yàn)中,給藥組104周存活率低于6%。也進(jìn)行過2年最高12.5mg/kg/d;(75mg/m2/d)的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn),但因?yàn)榇婊盥实?因此沒有結(jié)論,但也可證明沒有潛在致癌性。在動(dòng)物試驗(yàn)中,酮洛芬也沒有顯示致突變性。雄性大鼠服用最高9.0mg/kg/d(54mg/m2/d),沒有顯示對(duì)生育行為和生育能力的影響。雌性大鼠服用最高6.0-9.0mg/kg/d(36-54mg/m2/d),生育數(shù)量減少。36mg/m2/d相當(dāng)于人體每日推薦最高劑量185mg/m2/d的五分之一。
高劑量給藥會(huì)導(dǎo)致大鼠產(chǎn)生精子異常或精子數(shù)量減少,也可使狗和狒狒的睪丸重量減小。
2、致畸性研究
進(jìn)行致畸性研究對(duì)小鼠最高12mg/kg/d(36mg/m2/d)和對(duì)大鼠進(jìn)行最高9mg/kg/d(54mg/m2/d),相當(dāng)于人體每日推薦最高劑量185mg/m2/d的五分之一。沒有顯示致畸性毒性和致胎兒毒性。在另外的兔子試驗(yàn)中,使孕兔產(chǎn)生毒性的劑量只與胎兒毒性相關(guān)連,但無致畸性關(guān)聯(lián)。沒有足夠有關(guān)孕婦服用本品的對(duì)照研究。但由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不能完全預(yù)測(cè)藥物對(duì)人類的影響,,因此不推薦孕婦服用,除非評(píng)估治療利益高于風(fēng)險(xiǎn)。 - 【藥代動(dòng)力學(xué)】吸收：本品吸收很好,服藥后2~3小時(shí)血藥濃度開始上升,6~7小時(shí)達(dá)峰值,單次給藥后進(jìn)食高脂飲食,達(dá)峰時(shí)間延遲近2小時(shí),但是整個(gè)生物利用度和血藥濃度峰值不受影響。服用本品200mg后24小時(shí)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài),為0.4mg/L,多次服用后酮洛芬累積非常少。
代謝：酮洛芬的代謝是與葡萄糖苷酸結(jié)合生成不穩(wěn)定的葡萄糖苷酸-酰化復(fù)合物。葡萄糖醛酸半數(shù)可以轉(zhuǎn)化回母化合物,因此代謝過程可以視為母藥轉(zhuǎn)換的過程。這可能對(duì)腎功能不全的患者至關(guān)重要,因?yàn)檎麄€(gè)結(jié)合物可能會(huì)累積在血清中,然后解離恢復(fù)為母體化合物,這與腎功能密切相關(guān)。該結(jié)合物,根據(jù)報(bào)道成年健康志愿者血漿中只發(fā)現(xiàn)微量該物質(zhì),在老年患者血漿中濃度更高。老年患者在服用多劑量(每6小時(shí)50mg)本品研究中,與母藥酮洛芬AUC結(jié)合率為,S構(gòu)型、R構(gòu)型分別是30%和3%?，F(xiàn)在尚不完全明確酮洛芬代謝活動(dòng),但試驗(yàn)顯示酮洛芬并不誘導(dǎo)藥物代謝酶。
消除：酮洛芬消除的半衰期為5.4±2.2h。單劑量服用本品200mg,血藥濃度水平緩慢下降,24小時(shí)后平均值0.4mg/L。24小時(shí)期間,主要通過葡萄糖苷酸代謝,大約80%給藥的酮洛芬經(jīng)尿排泄。
特殊人群
老年人群：清除率和游離藥物
老年人群(平均年齡73歲)的酮洛芬血漿和腎臟清除率與年輕人群(平均年齡27歲)相比有所下降。因此,血藥濃度峰值和AUC面積隨著年齡增長(zhǎng)而增加。從臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來看,婦女相關(guān)數(shù)值的增長(zhǎng)遠(yuǎn)高于男性。這是否與老年人群中因年齡相關(guān)的變化而導(dǎo)致的酮洛芬生物利用變化有關(guān),尚未得到肯定。
以2個(gè)老年男性和女性為對(duì)象口服200mg酮洛芬緩釋膠囊小規(guī)模臨床試驗(yàn),研究年齡和性別對(duì)本品作用的影響,試驗(yàn)的結(jié)果與另外對(duì)年輕男性的研究作對(duì)比。
結(jié)果顯示:與年輕對(duì)象臨床試驗(yàn)組比較,老年組的消除半衰期延長(zhǎng)了54%,整個(gè)AUC值和血藥濃度峰值相應(yīng)增加了70%。老年人在單劑量給予200mg緩釋膠囊后,血藥濃度和穩(wěn)態(tài)濃度基本相同,沒有藥物蓄積現(xiàn)象產(chǎn)生。與青年組服用普通膠囊制劑相比,整個(gè)老年組的AUC和血藥濃度峰值分別增加了25%和16%。有關(guān)緩釋膠囊給藥后血液中的游離藥物的數(shù)據(jù),尚不明確。腎功能不全人群
對(duì)于腎功能不全人群的研究規(guī)模比較小。研究顯示,患腎功能不全的病人藥物清除率下降。在23人腎功能不全患者服用藥物研究顯示,不能觀察到病人血漿中明顯的游離酮洛芬峰,正常人藥物清除率為15L/kg/h,輕度腎功能不全的患者藥物清除率為7L/kg/h,而中瘦、重度腎功能不全患者藥物清除率是4L/kg/h。清除半衰期從正常人的1.6小時(shí)延長(zhǎng)到了輕度腎功能不全的3小時(shí),而中度到重度腎功能不全的病人則延長(zhǎng)到5-9小時(shí)。沒有進(jìn)行有關(guān)腎功能不全病人服用酮洛芬緩釋膠囊的研究。
肝功能不全人群
酒精性肝硬化病人服用酮洛芬膠囊的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和其年齡匹配的普通病人相比,沒有顯著差別:26位肝功能不全病人的血漿清除率為0.07L/kg/h。其消除的半衰期和正常人群相比,未與蛋白結(jié)合(生物活性)的藥物量是正常人群的2倍,可能與血清蛋白減少和肝硬化病人的藥代動(dòng)力學(xué)多變性相關(guān)。因此,對(duì)于肝功能不全的患者,應(yīng)特別小心注意監(jiān)控其狀態(tài)和日劑量,對(duì)于病人應(yīng)當(dāng)給予能發(fā)揮治療作用的最小劑量。沒有進(jìn)行有關(guān)肝功能不全病人服用酮洛芬緩釋膠囊的研究。 - 【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】WS-665(X-488)-2002
如有問題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
位置：